Proizvođač:
Pliva

Samo na recept?
DA

Primjena:
Antimetaboliti

Skoči na
» opis
» primjena
» doziranje
» mjere opreza
» napomene

Opis

Sastav

Jedna bočica sadržava 5 mg, 20 mg, 50 mg odnosno 1000 mg metotreksata. Pomoćne tvari: natrij klorid, natrij hidroksid, voda za injekcije.

Farmaceutski oblik i veličina pakovanja

Otopina za injekciju;

• 10 bočica po 2 ml (5 mg)
• 10 bočica po 2 ml (20 mg)
• 10 bočica po 5 ml (50 mg)

Koncentrat za pripravu infuzije; 10 bočica po 20 ml (1000 mg)

Farmakoterapijska skupina i djelovanje

Metotreksat je antimetabolit tipa analoga folne kiseline, s citotoksičnim osobinama. Specifičan je za S-fazu staničnog ciklusa. Djeluje tako da kompetitivno inhibira enzim dihidrofolat-reduktazu, koji katalizira pretvorbu dihidrofolne u tetrahidrofolnu kiselinu. Aktivirani reducirani folati važni su za metabolizam monokarbonskih radikala i za sintezu pirimidinskih baza, purina i aminokiselina.

Zbog unutarstaničnog gubitka tetrafolne kiseline i aktiviranih reduciranih folata, metotreksat izaziva inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina.

Citotoksični učinci metotreksata koreliraju in vitro s inhibicijom sinteze DNK. Pritom je rast stanica koje brzo proliferiraju, npr. zloćudnih stanica , stanica koštane srži, fetalnih stanica , te epitela kože, sluznice usta i crijeva , pogođen više negoli rast većine normalnih tkiva. Djelovanje metotreksata može se inhibirati folnom kiselinom (u obliku kalcij folinata).

Način i mjesto izdavanja

Na recept (samo u zdravstvenim ustanovama).

Rok valjanosti

Označen je na pakovanju.

Lijek se ne smije rabiti nakon isteka roka valjanosti.

Čuvati pri temperaturi do 10 °C, zaštićeno od svjetlosti.

Razrijeđenu otopinu za infuziju valja čuvati pri temperaturi do 25 °C, zaštićeno od svjetlosti te je uporabiti tijekom 24 sata.

LIJEK VALJA ČUVATI IZVAN DOSEGA DJECE!

Primjena

Terapijske indikacije

• Liječenje gestacijskog koriokarcinoma, koriokarcinoma “destruens” i hidatidozne mole.
• Liječenje karcinoma dojke, osteosarkoma, planocelularnog karcinoma glave i vrata.
• Palijativno liječenje akutne limfocitne leukemije (terapija održavanja i profilaksa meningealne leukemije), akutne limfoblastne leukemije (matičnih stanica), non-Hodgkinova limfoma, napose Burkittova limfoma i mycosis fungoides (kožni limfom T stanica).

Doziranje

Odrasli i djeca

Metotreksat se može dati intramuskularno, intravenski (u bolusu ili infuzijom), intratekalno, intraarterijski i intraventrikularno. Doziranje se zasniva na tjelesnoj težini ili tjelesnoj površini bolesnika, s iznimkom intratekalnog i intraventrikularnog davanja, pri kojima se preporučuje najveća doza od 15 mg. Doze se moraju smanjiti u slučaju deficijentnih hematoloških parametara ili narušene funkcije jetre i bubrega. Veće doze (veće od 100 mg) obično se daju intravenskom infuzijom tijekom najduže 24 sata. Dio doze može se najprije dati brzom intravenskom injekcijom.

Metotreksat je, sam ili u kombinaciji s ostalim citotoksičnim lijekovima, hormonima, radioterapijom i kirurškim zahvatom, djelotvoran protiv cijelog niza neoplastičkih bolesti. Stoga se sheme davanja znatno razlikuju, ovisno o kliničkoj uporabi, napose kad se nakon velikih intermitentnih doza daje kalcij folinat kako bi se zdrave stanice zaštitile od toksičnih učinaka liječenja.

U daljem tekstu navode se primjeri doziranja metotreksata u pojedinim indikacijama. Koriokarcinom i ostali tumori trofoblasta

Gestacijske novotvorine trofoblasta koje nisu metastazirale, uspješno se liječe s 0,25 – 1 mg/kg do najviše 60 mg intramuskularno, svakih 48 sati u četiri doze, nakon čega se daje kalcij folinat. Ta se shema davanja ponavlja u razmacima po sedam dana, sve dok se koncentracija korionskog gonadotropina u mokraći ne normalizira. Obično su potrebna bar četiri ciklusa liječenja. Bolesnicima s komplikacijama, npr. s opsežnim metastazama, metotreksat se može davati u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima.

Metotreksat se u sličnim dozama rabi i u liječenju hidatidozne mole i koriokarcinoma “destruens”.

Leukemija u djece

U djece s akutnom limfocitnom leukemijom, remisije se obično najbolje induciraju u kombinaciji s kortikosteroidima i drugim citotoksičnim lijekovima. Čini se da je za održavanje već postignutih remisija najbolji izbor 15 mg/m2 metotreksata koji se daje parenteralno ili oralno jednom na tjedan, u kombinaciji s ostalim lijekovima.

Meningealna leukemija u djece

U liječenju meningealne leukemije djelotvornim su se pokazale doze do 15 mg koje se daju intratekalno u razmacima po tjedan dana, do normalizacije središnjeg živčanog sustava (obično dva do tri tjedna).

Premda metotreksat primijenjen intravenski u dozama veličine 50 mg/m2 ne prodire znatnije u središnji živčani sustav, većim dozama, veličine 500 mg/m2ili većima, postižu se citotoksične koncentracije metotreksata u središnjem živčanom sustavu. Taj se oblik liječenja primjenjuje u kratkim ciklusima nakon kojih se daje kalcij folinat, kao početna terapija održavanja kojom se spriječava prodor bolesti u središnji živčani sustav u djece s limfocitnom leukemijom koja ima lošu prognozu.

Limfom

Non-Hodgkinov limfom, npr. limfosarkom u dječjoj dobi, liječi se s 3 – 30 mg/kg (oko 90 – 900 mg/m2) metotreksata intravenskom injekcijom i infuzijom, nakon čega se pri većim dozama daje kalcij folinat. U nekim slučajevima ranih stadija Burkittova limfoma postignute su produžene remisije liječenjem u ciklusima po 15 mg/m2 metotreksata na dan primijenjenog oralno, tijekom pet dana. U svim stadijima te bolesti uobičajeno je i kombinirano liječenje.

Karcinom dojke

Metotreksat u intravenskim dozama od 10 do 60 mg/m2 obično se uključuje u protokole cikličkog liječenja u kombinaciji s ostalim citotoksičnim lijekovima u liječenju uznapredovalog karcinoma dojke. Slične se sheme rabe i u adjuvantnom liječenju ranih stadija bolesti, nakon mastektomije i/ili radioterapije. Osteosarkom
Metotreksat sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima, primjenjuje se kao adjuvantno liječenje u ciklusima nakon primarnog liječenja amputacijom. Između ostalog, daje se intravenskom infuzijom 20 – 300 mg/kg (oko 600 – 9000 mg/m2), a potom kalcij folinat. Metotreksat se rabi i kao monoterapija u liječenju metastatskog osteosarkoma.

Tumori glave i vrata

Za prijeoperacijsko adjuvantno liječenje, kao i za liječenje uznapredovalih tumora, metotreksat se daje intravenski u dozama 240 – 1080 mg/m2, a potom se interventno daje kalcij folinat. U liječenju tumora glave i vrata metotreksat se daje i intraarterijskim infuzijama.

Starije osobe

Starijim osobama metotreksat treba davati krajnje oprezno, pri čemu valja uzeti u obzir mogućnost smanjenja doze. Doziranje pri narušenoj funkciji bubrega

Klirens kreatinina:80 ml/min:doziranje ne treba prilagođavati
70-79 ml/min:primijeniti 75 % standardne doze
60-69 ml/min:primijeniti 63 % standardne doze
50-59 ml/min:primijeniti 56 % standardne doze
< 50 ml/min:razmotriti primjenu druge kemotrapije

Priprava otopine za intravensku infuziju

Methotrexate Pliva injekcije se mogu razrjeđivati otopinama za intravensku infuziju, npr. 0,9 %-tnom otopinom natrij klorida, Ringerovom otopinom, Ringerovom otopinom s laktatom.

Mjere opreza pri rukovanju

Citotoksičnim lijekovima smije rukovati samo iskusno osoblje, u za to predviđenom prostoru. Radne površine moraju se prekriti upijajućim papirom s plastičnom podlogom, koji je namijenjen jednokratnoj uporabi. Treba nositi zaštitne rukavice i naočale, kako lijek nezgodom ne bi došao u dodir s kožom i očima.

Metotreksat ne izaziva pojavu plikova i neće izazvati oštećenje dođe li u dodir s kožom. Dakako, kožu treba odmah isprati vodom.

Pojavi li se prolazni nadražaj, kožu treba namazati neutralnom kremom.

U slučaju opasnosti od sustavne apsorpcije znatnije količine metotreksata bilo kojim putem, valja dati kalcij folinat (leukovorin) kao zaštitnu mjeru. Trudnice ne smiju rukovati citotoksičnim pripravcima.

Proliveni i otpadni materijal treba ukloniti spaljivanjem.

Nema posebnih preporuka o temperaturi spaljivanja.

Methotrexate Pliva injekcije ne sadržavaju protumikrobne konzervanse. Neuporabljena injekcijska otopina mora se baciti.

Predoziranje

Specifični antidot za neutralizaciju toksičnih učinaka metotreksata je kalcij folinat (leukovorin).

Mjere opreza

Metotreksat smiju davati samo liječnici dobro upoznati s različitim osobinama lijeka i načinom njegova djelovanja. Prije početka davanja metotreksata i prije ponovnog davanja lijeka nakon razdoblja oporavka, anamnezom, fizičkim pregledom i laboratorijskim testovima treba provjeriti funkciju bubrega, funkciju jetre i hematološke pokazatelje.

Tijekom liječenja bolesnike također valja primjereno kontrolirati, kako bi se pravodobno uočili znaci mogućih toksičnih učinaka ili nuspojave i kako bi se na njih što prije reagiralo. Pri kliničkoj procjeni i praćenju bolesnika koji se liječe metotreksatom, bitno je redovito provođenje (svaka dva do tri mjeseca) slijedećih laboratorijskih pretraga: cjelovita hematološka analiza, pretraga mokraće, testovi bubrežne funkcije, testovi jetrene funkcije i, pri primjeni velikih doza metotreksata, određivanje njegove koncentracije u plazmi.

Posebnu pozornost valja posvetiti pojavi jetrene toksičnosti, koja se može pojaviti i bez odgovarajućih promjena jetrenih funkcijskih testova, pa testove valja obaviti prije početka liječenja i ponavljati ih svaka dva do tri mjeseca tijekom liječenja metotreksatom.

Liječenje ne smije započeti, ili ga treba prekinuti, ako se uoči ikakva nepravilnost jetrenih funkcijskih testova ili biopsije jetre prije ili tijekom liječenja. Takve bi nepravilnosti morale proći za dva tjedna, nakon čega se, na temelju procjene liječnika, može nastaviti liječenje. Valja imati na umu da intratekalno primijenjeni metotreksat prelazi u kardiovaskularni sustav, te može pridonijeti povećanju sustavne toksičnosti. Sustavna se toksičnost metotreksata može povećati i u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega, ascitesom i drugim vrstama izljeva, zbog produženog vremena poluizlučivanja iz plazme.

Metotreksat i njegovi metaboliti mogu se pri primjeni velikih doza precipitirati u bubrežnim kanalićima. Kao preventivna mjera, savjetuje se velik promet tekućine i alkalizacija mokraće do pH 6,5-7,0 primjenom natrij bikarbonata (5 doza po 625 mg svaka tri sata) oralnim ili intravenskim putem.

Kontraindikacije

• Poznata preosjetljivost na metotreksat.
• Trudnoća i dojenje.
• Teške bolesti jetre ili bubrežno oštećenje (serumski kreatinin > 2 mg % je kontraindikacija; serumski kreatinin 1,5-2 mg %: dozu smanjiti na 25 %).
• Zloporaba alkohola.
• Već postojeće krvne diskrazije (hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili anemija).
• Akutna zarazna bolest.
• Aktivni peptički ulkus, ulcerozni kolitis.
• Očevidni ili laboratorijski dokazani sindromi imunodeficijencije.

Pokazalo se da istodobno uzimanje antagonista folata, npr. kotrimoksazola, u rijetkim slučajevima izaziva akutnu megaloblastnu pancitopeniju. Stoga se bolesnicima koji uzimaju druge lijekove s antifolatnim djelovanjem (npr. kotrimoksazol) ne smije davati metotreksat.

Posebna upozorenja

Metotreksat treba davati krajnje oprezno bolesnicima s depresijom hematološkog sustava, oštećenjem bubrega, peptičkim ulkusom, ulceroznim kolitisom, ulceroznim stomatitisom, proljevom, onemoćalim bolesnicima, te djeci i starijim osobama.

U bolesnika s “trećim odjeljkom” (t.j. s pleuralnim izljevom i ascitesom) eliminacija metotreksata može biti smanjena i tako povećan rizik od intoksikacije. Stoga u takvih bolesnika treba prije početka liječenja izvesti drenažu ili liječenje obustaviti. Metotreksat treba s najvećom pozornošću davati bolesnicima sa smanjenom funkcijom koštane srži izazvanom prethodnom intenzivnom radioterapijom, kemoterapijom i/ili dužim prethodnim uzimanjem lijekova koji uništavaju koštanu srž (sulfonamidi, kloramfenikol, derivati pirazola, indometacin, difenilhidantoin). Metotreksat utječe na spermatogenezu i oogenezu za vrijeme njegova uzimanja, zbog čega se može smanjiti plodnost. Za sada se čini da taj učinak prolazi nakon okončanja liječenja. Začeće valja izbjegavati najmanje šest mjeseci po okončanju liječenja metotreksatom. Bolesnicima i njihovim partnerima treba s tim u vezi dati odgovarajuće savjete.

Metotreksat djeluje donekle imunosupresijski, što može oslabiti imunološki odgovor na cijepljenje. Uz to, istodobno davanje živih cjepiva može prouzročiti jaku reakciju na antigen. Nuspojave pri uzimanju metotreksata mogu utjecati na sposobnost upravljanja motornim vozilima (vidi Nuspojave). Ambulantni bolesnici moraju biti vrlo oprezni i pri upravljanju strojevima.

Trudnoća i dojenje

Metotreksat je strogo kontraindiciran u trudnoći i tijekom dojenja. Ženski i muški bolesnici moraju provoditi primjerenu kontracepciju.

Nuspojave

Među najčešće nuspojave ubrajaju se ulcerozni stomatitis, leukopenija, mučnina i osjećaj težine u trbuhu. Premda rijetke, moguće su anafilaktične reakcije. Ostale opisane nuspojave su nadražaj oka, slabost, izrazita malaksalost, vaskulitis, zimica i vrućica, vrtoglavica, gubitak libida/impotencija i smanjena otpornost prema infekcijama. S metotreksatom se povezuju, ili mu se pripisuju i oportunističke infekcije, npr. herpes zoster.

Općenito, učestalost i težina nuspojava ovise o dozi. Slijede nuspojave po pojedinim organskim sustavima. Koža
Stevens-Johnsonov sindrom, epidermalna nekroliza, eritematozni osip, pruritus, urtikarija, fotoosjetljivost, pigmentne promjene, alopecija, ekhimoza, teleangiektazije, akne i furunkuloza. Psorijatične lezije mogu se pogoršati istodobnim izlaganjem ultraljubičastom zračenju. U psorijatičnih bolesnika opisane su kožne ulceracije. U kože oštećene zračenjem i sunčevom svjetlošću uočen je tzv. “recall” fenomen. Hematopoetski sustav

Depresija koštane srži najčešće se iskazuje leukopenijom, no moguće su i trombocitopenija, anemija ili bilo koja kombinacija. Posljedično može nastupiti infekcija ili septikemija s krvarenjem na različitim mjestima.

Opisana je i hipogamaglobulinemija.

Probavni sustav

Moguć je mukozitis (najčešće stomatitis, premda se mogu javiti i gingivitis, faringitis, pa i enteritis, crijevne ulceracije i krvarenje). U rijetkim je slučajevima metotreksat djelovanjem na sluznicu crijeva izazvao malapsorpciju ili toksični megakolon. Mogu se javiti i mučnina, anoreksija i povraćanje i/ili proljev. Jetra

Može se pojaviti hepatotoksičnost koja se iskazuje znatnim porastom aktivnosti jetrenih enzima, akutnom atrofijom jetre, nekrozom, masnom metamorfozom, periportalnom fibrozom ili cirozom, obično nakon kronične uporabe.

Urogenitalni sustav

Pri liječenju metotreksatom, obično velikim dozama, mogu nastupiti zatajenje bubrega i uremija. Opisani su i vaginitis, vaginalne ulceracije, cistitis, hematurija i nefropatija. Dišni sustav

Rijetka je pojava akutne ili kronične intersticijske pneumonije, često povezane s eozinofilijom. Opisana je i pojava akutnog plućnog edema nakon oralne primjene. Plućna fibroza je rijetka. Pri velikim dozama opisana je pojava sindroma koji se sastoji od pleuralne boli i pleuralnog zadebljanja.

Bolest pluća izazvana metotreksatom, potencijalno je teška nuspojava pri liječenju reumatoidnog artritisa i moguća je njena akutna pojava bilo kad tijekom liječenja. Nije uvijek posve reverzibina. Zbog plućnih simptoma (napose suhi, neproduktivni kašalj) može se pokazati potreba za prekidom liječenja i pažljivim ispitivanjem. Središnji živčani sustav

Može se pojaviti glavobolja, pospanost i zamućenje vida. Katkada se, pri manjim dozama metotreksata javljaju prolazna diskretna kognitivna disfunkcija, promjene raspoloženja ili neobični kranijalni osjeti. Pri većim dozama moguće su afazija, pareza, hemipareza i konvulzije.

Opisana je i pojava leukoencefalopatije nakon intravenskog davanja metotreksata u velikim dozama, ali i u malim dozama nakon zračenja glave i kralješnice.

Nuspojave pri intratekalnoj uporabi metotreksata općenito se svrstavaju u tri skupine: akutne, subakutne i kronične. Akutna je nuspojava kemijski arahnoiditis koji se iskazuje glavoboljom, boli u leđima ili ramenima, ukočenošću vrata i vrućicom. Od subakutnih nuspojava moguće su pareza koja je obično prolazna, paraplegija, paraliza živaca i cerebelarna disfunkcija. Kronična je nuspojava leukoencefalopatija koja se iskazuje razdražljivošću, konfuzijom, ataksijom, spastičnošću, povremenim grčevima, demencijom, pospanošću, pa i komom. Ima dokaza da se kombiniranim zračenjem glave i intratekalnom primjenom metotreksata povećava učestalost leukoencefalopatije.

Opisane su još neke reakcije povezane s uzimanjem metotreksata, ili koje se pripisuju metotreksatu: osteoporoza, abnormalna (obično “megaloblastična”) morfologija crvenih krvnih stanica, pojava dijabetesa i ostale metaboličke promjene.

O svakoj nuspojavi valja obavijestiti svog liječnika ili ljekarnika.

Interakcije

Metotreksat se opsežno veže na bjelančevine plazme i neki ga lijekovi iz te veze mogu istisnuti, npr. salicilati, sulfonamidi, diuretici, hipoglikemici, difenilhidantoini, tetraciklini, kloramfenikol, p-aminobenzojeva kiselina i kiseli protuupalni lijekovi, pa se pri istodobnom uzimanju metotreksata sa spomenutim lijekovima povećava mogućnost pojave toksičnosti. Treba izbjegavati istodobno uzimanje metotreksata s nefrotoksičnim i hepatotoksičnim lijekovima (uključivši alkohol).

Bolesnici koji su uzimali metotreksat uz stalne doze nesteroidnih prouupalnih lijekova, nisu imali poteškoća. Dok se ne bude više znalo o ovim interakcijama, preporučuje se pažljiv nadzor doziranja metotreksata tijekom istodobnog liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Probenecid i penicilin smanjuju i transport kroz bubrežne kanaliće; pri uzimanju metotreksata s tim lijekovima, bolesnika valja pozorno nadzirati.

Metotreksat valja s oprezom primjenjivati u bolesnika koji uzimaju lijekove koji inhibiraju folate, uključujući dušik oksid.

Vitaminski pripravci koji sadržavaju folnu kiselinu ili njene derivate, mogu promijeniti bolesnikov odgovor na metotreksat.

Etretinat može povećati serumsku koncentraciju metotreksata, te su pri njihovu istodobnu uzimanju zabilježeni teški slučajevi hepatitisa.

Ostali se lijekovi ne smiju miješati s metotreksatom u istom infuzijskom setu. Metotreksat je inkompatibilan s droperidolom, heparinom, metoklopramidom i ranitidinom.

Napomene

PLIVA d.d.
Ulica grada Vukovara 49,
10 000 Zagreb, Hrvatska

• hodgkinov limfom
• leukemija
• non hodgkinov limfom