Neurofibromatoze su genetske bolesti, nastale mutacijom (promjenom gena). Spadaju u skupinu neurokutanih bolesti (fakomatoza). To su bolesti koje zahvaćaju prvenstveno kožu i živčani sustav zbog razvoja ta dva sustava iz iste embrionalne osnove- neuralnog grebena.

Razlikujemo 3 oblika: NF tip 1, NF tip 2 te švanomatoze. Svaka od ove 3 bolesti ima različitu kliničku sliku i različite mutacije gena na različitim kromosomima. NF tipa 1 i NF tipa 2 se nasljeđuju autosomno-dominatno dok za švanomatozu točan način nasljeđivanja nije utvrđen.

Važno je da svaka od ovih tipova bolesti može nastati i novom mutacijom gena, bez da je roditelj prenosioc bolesnog gena.

Tipovi nasljeđivanja

Svaka stanica čovjeka ima 23 para kromosoma, od čega se 22 para nazivaju autosomima a jedan par spolnih kromosomima. Autosomi su jednaki kod muškaraca i žena, dok se po spolnim kromosomima razlikujemo ( X određuje ženski spol, Y muški spol).

Geni predstavljaju male dijelove kromosoma i isto kao i kromosomi, dolaze u parovima (alelima). Jedan alel je naslijeđen od majke, drugi od oca.

Termin “autosomno” znači da je gen koji nam je važan u pojavi određene bolesti, smješten na autosomnom kromosomu, odnosno jednom od 22 para kromosoma, koji se ne razlikuje kod muškog i ženskog spola. Kada se promijenjen gen nalazi na spolnom kromosomu kojih imamo samo jedan par, a koji se razlikuju kod muških i ženskih, govorimo o spolno vezanom nasljeđivanju.

“Dominantno” znači da je pojava samo jednog promijenjenog gena od dva u paru dovoljna za ispoljavanje bolesti. Iako drugi gen nije promijenjen, on ne može spriječiti nastanak bolesti. U slučaju kada je za pojavu bolesti potrebno da dođe do promjene oba gena u paru, govorimo o recesivnom nasljeđivanju.

Neurofibromatoza tipa 1

Naziva se i periferna odnosno Von Recklinghausenova neurofibromatoza. Daleko je najčešća od svih neurofibromatoza. Čini 99 posto od ukupnog broja neurofibromatoza, s tim da veliki broj ne ostane dijagnosticiran zbog blage kliničke slike ili je krivo dijagnosticiran u slučaju kožnih promjena.

Oko 50 posto slučajeva nasljeđuje se autosomno- dominantno (familijarni oblik), dok se u oko 50 posto radi o novim mutacijama (sporadični oblici). Gen za NF tipa 1 nalazi se na 17. kromosomu. Naziva se tumor- supresorski gen s obzirom da sprječava prekomjerno bujanje stanica. U slučaju mutacije tog gena, njegova tumor-supresorska funkcija je poremećena. Na taj način dolazi do nekontroliranog rasta brojnih stanica u tijelu, posebno Schwannovih stanica  koje sudjeluju u izgradnji ovojnica živaca.

Promjene izazvane ovom bolesti zahvaćaju mnogo organskih sustava. Najčešće je to koža, središnji i periferni živčani sustav, kosti i meka tkiva.

Bolest je progresivna s pojavom sve većeg broja simptoma kako bolesnik stari, ali s vrlo varijabilnom kliničkom slikom čak i kod bolesnika unutar iste obitelji. Tako tokom cijelog života mogu biti prisutne (samo) kožne promjene sve do slučajeva kada se teške komplikacije pojavljuju već u dječjoj dobi.

Klinički se dijagnosticira prema tzv. NIH kriterijima. Moraju biti prisutna 2 ili više simptoma da bi se klinički dijagnosticirala bolest:

• 6 ili više kožnih pjega boje bijele kave (café au lait pjege) veličine ≥ 0.5 cm u najvećem promjeru prije puberteta ili ≥ 1.5 cm poslije puberteta
• 2 ili neurofibroma bilo kojeg tipa ili jedan pleksiformni neurofibrom
• aksilarna (pazušna) i/ili ingvinalna (preponska) kožna pjegavost
• optički gliom
• 2 ili više Lischova nodula šarenice oka
• različite koštane promjene kao što su displazija krila sfenoidalne kosti lica, savinuće dugih kostiju s ili bez pseudoartroze, prorjeđenje korteksa dugih kostiju
• pozitivna obiteljska anamneza – prvi stupanj krvnog srodstva s NF1 (roditelj, brat ili sestra, potomak)

Pjege boje bijele kave ili café au lait pjege kod većine ljudi (djece) najraniji su znak neurofibromatoze, prisutan u gotovo 100 posto bolesnika. Mogu biti različite boje, ali uvijek tamnije od boje kože. Najčešće su ovalnog ili okruglog oblika. Najčešće se u broju i veličini povećavaju u toku dojenačke i rane dječje dobi. Za kliničku dijagnozu je potrebno više od 6 pjega boje bijele kave s obzirom da ih veliki broj ljudi (oko 30 %) ima normalno prisutne na koži, bez da znače ikakvu patologiju.

Neurofibromi su dobroćudni tumori malih i velikih perifernih živaca. Mogu biti kožni, potkožni i pleksiformni. Karakteristično je da se kožni i potkožni pojavljuju najčešće iza 10. godine života, s najvećom pojavom između 20. i 29-godine.

Kožni izgledaju kao mala, okrugla uzdignuća kože koja su pasivno pomična s kožom. Predstavljaju estetski problem, ali maligno ne alteriraju. Potkožni se pipaju kao mali, čvrsti čvorići koji mogu biti posvuda po tijelu. S vremenom rastu u broju i veličini, a brzina ovisi o pojedincu.

Pleksiformni neurofibromi rastu duž perifernih živaca kao potkožna zadebljanja, mekane konzistencije. U njima se mogu napipati brojni čvorovi, mogu maligno alterirati, uništavati živac te uzrokovati bol. Sporo rastu i često se smatraju prirođenih promjenama.

Kožna pjegavost koju čine gusto poslagane pjege boje bijele kave, najčešće u aksilarnom i ingvinalnom području (područja koja nisu izložena suncu). Može biti prisutna ispod dojki kod žena, u pregibima, oko usana itd.

Optički gliomi su tumori očnog živca koji dovode do različitih poremećaja vida( smanjenja vidne oštrine, protruzije očnih jabučica…)

Lischovi noduli su žućkasta izbočenja šarenice koja se dijagnosticiraju biomikroskopom s procjepnom svjetiljkom (oftalmološki).

Koštane promjene su za razliku od drugih promjena kod NF 1 izrazito rijetke. Najčešće se pojavljuju kod izraženih oblika ili kao komplikacija rasta pleksiformnih neuroibroma.

Pozitivna obiteljska anamneza je prisutna u oko 50 posto slučajeva. Ostalih 50 posto nastaje novom mutacijom gena.

Druge promjene koje se pojavljuju kod bolesnika s NF 1, a ne ulaze u tzv. “glavne” promjene su: nizak rast, gubitak sluha, deformiteti prsnog koša, skolioza i kifoza, poremećaji govora, povišen krvni tlak, epilepsija, duševne bolesti. Ono što je izrazito važno radi rane dijagnostik je da je učestalost pojave svih tumora nekoliko puta veća nego kod ljudi iz opće populacije.

Dijagnostika i liječenje

Dijagnostika neurofibromatoze je prvenstveno klinička. Obično se kod djece prvo pojave pjege boje bijele kave, a zatim se traže i druge promjene karakteristične za NF tipa 1. Uz to, koriste se različite pretrage( okulistički pregled, CT,MR,EEG, ispitivanje sluha). Često treba proći i nekoliko godina za sigurnu dijagnozu NF tipa 1.

Vrlo je važno da je NF tipa 1 klinički veoma varijabilna.

To znači da će se kod nekoga simptomi biti vrlo izraženi i brzo progedirati do težih komplikacija. Kod drugih se bolest može zaustaviti na nekoliko neurofibroma ili Lischovom čvoriću.

Smatra se da je u oko 60 posto nositelja mutiranog NF1 gena, klinička slika blaga i ne dovodi do pada kvalitete života. Kako se pogrešno smatra rijetkom bolešću, često je nedijagnosticirana. Isto tako, neki obiteljski slučajevi se otkriju tek kada oboli dijete, s obzirom da roditelji imaju neprepoznate (nevidljive golim okom) kliničke simptome.

S obzirom da postoji 50- postotna šansa da dijete naslijedi bolesni gen, postoji i mogućnost prenatalne dijagnostike, odnosno utvrđivanja nosi li plod promijenjeni gen. Dijagnostika se provodi amniocentezom ili uzimanjem uzoraka korionskih resica.

Lječenje se svodi na kirurško lječenje komplikacija s obzirom da genska terapija ne postoji. Često je potrebna i psihološka pomoć s obzirom da su bolesnici pogođeni promijenjenim izgledom. Uz psihologa, kod djece je potrebno uključiti i logopeda, defektologa i neurologa jer često imaju poremećaje ponašanja i učenja.

• genetske bolesti
• neurofibromatoza