1. Za što se koriste Dilatrend tablete
2. Doziranje Dilatrend tableta
3. Nuspojave korištenja Dilatrend tableta

Opis lijeka

1. Naziv lijeka

DILATREND® 6,25 mg tablete karvedilol

2. Kvalitativni i kvantitativni sastav  

Jedna tableta sadrži: Karvedilola 6,25 mg.

Za pomoćne supstance vidjeti dio 6.1.

3. Farmaceutski oblik 

Tableta.

Okrugle tablete, žute boje, s diobenom linijom i utisnutim F1 na jednoj strani tablete, i BM na drugoj strani tablete.

4. Klinički podaci

 4.1. Terapijske indikacije

• Dodatna terapija u liječenju simptomatskog kongestivnog zatajenja srca, u svrhu reduciranja morbiditeta i poboljšanja zdravstvenog stanja pacijenta
• Terapija hipertenzije

4.2. Doziranje i način primjene

Način primjene

Tabletu/e treba progutati s čašom vode.

Tableta ima diobenu liniju kojom se omogućava dijeljenje na dvije polovine.

Kod kongestivnog zatajenja srca, pacijenti bi trebali tablete primjenjivati s hranom  (uz obrok), da bi se usporila brzina apsorpcije lijeka i reducirala incidenca ortostatskih efekata.

Doziranje

Simptomatsko kongestivno zatajenje srca 

Doziranje mora biti titrirano u skladu s individualnim potrebama pacijenta, te nadzirano prilikom povećavanja doze. U pacijenata koji primjenjuju diuretike i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore, prije uvođenja lijeka DILATREND® u terapijiu, treba prvo stabilizirati doziranje ovih lijekova.

Odrasli

Preporučena početna doza je 3,125 mg, dva puta na dan, u trajanju od dvije sedmice. Ako pacijent podnosi ovu dozu, ona se slijedom toga treba povećavati u intervalima ne kraćim od dvije sedmice, na 6,25 mg dva puta na dan, potom na 12,5 mg dva puta na dan, i nakon toga na 25 mg dva puta na dan. Doziranje treba biti povećano do najvećeg doznog nivoa koga pacijent podnosi.

Preporučena maksimalna dnevna doza lijeka iznosi 25 mg dva puta na dan, u pacijenata s tjelesnom težinom manjom od 85 kg, a 50 mg dva puta na dan, u pacijenata s tjelesnom težinom većom od 85 kg.

Prije svakog povećanja doze, ljekar treba izvršiti procjenu stanja pacijenta u  odnosu na pojavu simptoma pogoršanja zatajenja srca ili vazodilatacije. Prolazno pogoršanje zatajenja srca, vazodilatacija ili retencija tečnosti, mogu se liječiti s povećanim dozama diuretika ili ACE inhibitora, ili putem modificiranja ili privremenog prekida liječanja s lijekom DILATREND®. U ovakvim slučajevima, sve dok se ne stabiliziraju simptomi pogoršanja zatajenja srca ili vazodilatacije, ne treba povećavati dozu lijeka DILATREND®.

Ako se primjena lijeka DILATREND® prekine u trajanju dužem od dvije sedmice, terapija se treba ponovo započeti s dozom od 3,125 mg dva puta na dan, a potom doza povećavati u skladu s iznad navedenim doznim preporukama.

Starije osobe

Preporučuju se iste doze kao i u odraslih pacijenata.

Djece

Sigurnost i efikasnost u djece (osobe mlađe od 18 godina) nije utvrđena.

Hipertenzija

U pacijenata s hipertenzijom preporučuje se doziranje jedanput na dan.

Odrasli

Preporučena početna doza je 12,5 mg jedanput na dan, tokom prva dva dana. Nakon toga, preporučuje se doza od 25 mg jedanput na dan. Iako je ova doza odgovarajuća za većinu pacijenata, po potrebi ona se može povećavati do preporučene maksimalne dnevne doze od 50 mg (daje se jedanput na dan ili u podijeljenim dozama).

Dozno titriranje se treba vršiti u intervalima od najmanje dvije sedmice.

Starije osobe

Preporučena početna doza je 12,5 mg jedaput na dan. Ovom dozom je u nekim slučajevima ostvarena zadovoljavajuća kontrola hipertenzije. Kod neodgovarajućeg terapijskog odgovora, doza se može povećavati do preporučene maksimalne dnevne doze od 50 mg (daje se jedanput na dan ili u podijeljenim dozama).

Djece

Sigurnost i efikasnost u djece (osobe mlađe od 18 godina) nije utvrđena.

4.3. Kotraindikacije

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu i/ili na bilo koju od pomoćnih supstanci u sastavu lijeka
• Nestabilno/dekompenzirano zatajenje  srca,  koje zahtijeva suportivnu intravensku primjenu inotropnih lijekova
• Klinički manifestna disfunkcija jetre

Kao i kod drugih beta blokatora:

• Bronhospazam ili astma u anamnezi;
• Srčani AV blok II ili III stepena (izuzev u slučaju kada je ugrađen trajni elektrostimulator srca-pacemaker);
• Teška bradikardija (<50 srčanih otkucaja u minuti);
• Kardiogeni šok;
• Sick sinus sindrom (uključujući i sinoatrijalni blok);
• Teška hipotenzija (sistolni krvni pritisak <85 mmHg).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni

Hronično kongestivno zatajenje srca

Prilikom povećanja doze lijeka DILATREND®, u pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca može doći do pogoršanja srčanog zatajenja ili do retencije tečnosti. Ukoliko do ovoga dođe, treba povećati dozu diuretika, a dozu lijeka DILATREND®  ne treba dalje povećavati sve dok se pacijent klinički ne stabilizira. Ponekad može biti potrebno smanjiti dozu, a u rijetkim slučajevima i privremeno obustaviti primjenu lijeka. Ovakve epizode ne isključuju kasnije uspješno dozno titriranje lijeka DILATREND®.

U kombinaciji s glikozidima digitalisa, lijek DILATREND® treba primjenjivati s  oprezom, jer oba lijeka usporavaju AV provodljivost (vidjeti dio 4.5.).

Funkcija bubrega u pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca

U pacijenata s hroničnim zatajenjem srca koji imaju nizak krvni pritisak (sistolni krvni pritisak <100 mmHg), ishemijsku bolest srca i difuznu vaskularnu bolest, i/ili već postojeću insuficijenciju bubrega, uočeno je prolazno pogoršanje funkcije bubrega uz terapiju s lijekom DILATREND®. U pacijenata s hroničnim zatajenjem srca i navedenim faktorima rizika, treba pratiti funkciju bubrega za vrijeme povećavanja doze lijeka, a u slučaju da dođe  do pogoršanja bubrežnog zatajenja, treba prekinuti primjenu ili smanjti dozu lijeka.

Hronična opstruktivna plućna bolest

U pacijenata s hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (HOPB) uz prisutnu bronhospastičnu komponentu, koji ne primaju oralne ili inhalacijske lijekove, lijek DILATREND®  treba oprezno primjenjivati,  i to samo  ukoliko  je  moguća dobrobit  veća od potencijalnog rizika. Zbog mogućeg povećanja otpora u zračnim putevima, u pacijenata sklonih bronhospazmu može doći do respiratornog distresa. Na početku liječenja, a i tokom povećavanja doze, pacijente treba pažljivo nadzirati. Ukoliko se nađe bilo kiji dokaz koji ide u prilog bronhospazma, dozu lijeka DILATREND® treba smanjiti.

Dijabetes

Potreban je oprez pri primjeni lijeka DILATREND® u pacijenata s dijabetesom, obzirom da može doći do maskiranja ili prigušivanja ranih znakova i simptoma akutne hipoglikemije. U pacijenata koji primaju inzulin, uglavnom se preferiraju alternativni lijekovi umjesto beta blokatora. U pacijenata s hroničnim zatajenjem srca i dijabetesom, primjena lijeka DILATREND® može biti povezana s pogoršanjem kontrole glukoze u krvi. Stoga je potrebno redovito praćenje glikemije u dijabetičara, pri uvođenju lijeka DILATREND® u terapiju ili tokom povećavanju doze, a shodno tome i prilagođavanje hipoglikemijske terapije.

Periferna vaskularna bolest

U pacijenata s perifernom vaskularnom bolesti, lijek DILATREND® treba primjenjivati s oprezom, jer beta blokatori mogu potaknuti ili pogoršati simptome arterijske insuficijencije.

Raynaudov fenomen

Lijek DILATREND® treba primjenjivati s oprezom u pacijenata koji pate od poremećaja periferne cirkulacije (npr. Raynaudov fenomen), jer može doći do egzacerbacije simptoma.

Tireotoksikoza

Lijek DILATREND® može maskirati simptome tireotoksikoze.

Anestezija i veliki operativni zahvati

Treba biti oprezan u pacijenata koji se trebaju podvrgnuti većem operativnom zahvatu, jer lijek DILATREND® i anestetici imaju sinergističke negativne inotropne efekte (vidjeti dio 4.5.).

Bradikardija

Lijek DILATREND® može izazvati bradikardiju. Ukoliko se pri mjerenju pacijentovog pulsa ustanovi manje od 55 otkucaja srca u minuti, dozu lijeka treba smanjiti.

Preosjetljivost

Potreban  je oprez  pri primjeni  lijeka  DILATREND®  u  pacijenata  s anamnezom  ozbiljnih reakcija preosjetljivosti i u pacijenata koji su u toku desenzitizacijske terapije, jer beta blokatori mogu povećati kako osjetljivost prema alergenima, tako i ozbiljnost anafilaktičkih reakcija.

Psorijaza

U pacijenta s anamnezom psorijaze povezane s primjenom beta blokatora, lijek DILATREND® bi trebalo primijeniti isključivo nakon pažljive procjene odnosa dobrobiti i rizika.

Istovremena primjena blokatora kalcijevih kanala

U pacijenata koji s lijekom DILATREND® istovremeno primjenjuju blokatore kalcijevih kanala poput verapamila ili diltiazema, ili druge antiaritmijske lijekove, zahtijeva se  pažljivo praćenje EKG-a i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.5.).

Feokromocitom

U pacijenata s feokromocitomom, prije primjene bilo kojeg beta blokatora treba  prvo uključiti alfa blokator. Iako lijek DILATREND® djeluje i kao alfa i kao beta blokator, nema iskustva s njegovom primjenom u ovom stanju. Stoga, treba biti oprezan pri primjeni lijeka DILATREND® u pacijenata kod kojih se sumnja na feokromocitom.

Prinzmetalova nestabilna angina

Lijekovi koji uzrokuju neselektivnu blokadu beta receptora, mogu izazvati bol u prsima u pacijenata s Prinzmetalovom nestabilnom anginom. Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka DILATREND® u ovih pacijenata, iako bi njegova alfa blokirajuća aktivnost mogla prevenirati ove simptome. Međutim, treba biti oprezan pri primjeni lijeka DILATREND® u pacijenata u kojih se sumnja na Prinzmetalovu nestabilnu anginu.

Kontaktne leće

Osobe koje nose kontaktne leće bi trebalo upozoriti na mogućnost smanjenog stvaranja suza.

Sindrom ustezanja

Iako  angina  nije  bila  zabilježena  uz  prestanak  primjene  lijeka  DILATREND®,  prekid liječenja bi trebao biti postepen (kroz razdoblje od dvije sedmice), posebno u pacijenata s ishemijskom bolesti srca s obzirom na beta blokirajuću aktivnost lijeka.

Laktoza

Lijek    DILATREND®    sadrži    laktozu.    Pacijenti   s    rijetkim    nasljednim    poremećajem nepodnošenja galaktoze,  nedostatkom ”Lapp laktaze” ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.

Saharoza

Lijek   DILATREND®     sadrži   saharozu.   Pacijenti   s   rijetkim   nasljednim   poremećajem nepodnošenja  fruktoze,  glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili saharaza-izomaltaza ins uficijencijom, ne smiju primjenjivati ovaj lijek.

Simptomatsko kongestivno zatajenje srca

Nema dokaza da lijek DILATREND® smanjuje smrtnost u pacijenata sa simptomatskim kongestivnim zatajenjem srca.

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetičke interakcije

Karvedilol je supstrat, ali i inhibitor P-glikoproteina. Stoga, bioraspoloživost lijekova koji se prenose putem P-glikoproteina može biti povećana uz istovremenu primjenu karvedilola. Osim toga, bioraspoloživost karvedilola može biti izmjenjena djelovanjem induktora ili inhibitora P-glikoproteina.

Inhibitori, kao i induktori CYP2D6 i CYP2C9, mogu stereoselektivno modificirati sistemski i/ili presistemski metabolizam karvedilola, što dovodi do povećanih ili  smanjenih plazmatskih koncentracija R i S-karvedilola (vidjeti dio 5.2.). Neki primjeri ovoga, uočeni u pacijenata ili u zdravih subjekata, navedeni su u nastavku teksta, ali popis nije konačan.

Digoksin: pri istovremenoj primjeni karvedilola i digoksina, koncentracije digoksina povećavaju se za 15%. Preporučuje se intenzivnije praćenje nivoa digoksina, pri uvođenju, mijenjanju doze ili prekidu primjene karvedilola (vidjeti dio 4.4.).

Ciklosporin: dvije studije sprovedene u pacijenata u kojih je izvršena transplantaciju bubrega ili srca, i koji primaju ciklosporin oralno, indiciraju povećanje plazmatske koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u terapiju. Izgleda da  karvedilol povećava apsorpciju ciklosporina primijenjenog oralno, putem inhibicije aktivnosti P-glikoproteina u crijevima. U pokušaju da se zadrže terapijski nivoi ciklosporina, potrebno je smanjiti dozu ciklosporina u prosjeku za 10-20%. Međutim, zbog velike interindividualne varijabilnosti, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u terapiju, te po potrebi prilagođavanje doze ciklosporina. U slučaju intravenske primjene ciklosporina, ne očekuje se interakcija s karvedilolom.

Rifampicin: u studiji u kojoj je učestvovalo 12 zdravih ispitanika, rifampicin je smanjio plazmatske nivoe karvedilola, najvjerovatnije putem indukcije P-glikoproteina, dovodeći do smanjene intestinalne apsorpcije karvedilola i smanjenog antihipertenzivnog efekta.

Amiodaron: u pacijenata sa srčanim zatajenjem, amiodaron je doveo do smanjena klirensa S- karvedilola vjerojatno putem inhibicije CYP2C9. Srednja koncentracija R-karvedilola u plazmi nije bila izmjenjena. Zbog ovoga, postoji potencijalni rizik od povećane beta blokade zbog povećane plazmatske koncentracije S-karvedilola.

Fluoksetin: u randomiziranoj, unakrsnoj studiji koja je sprovedena u 10 pacijenata sa srčanim zatajenjem, koadministracija karvedilola i fluoksetina koji je jaki inhibitor CYP2D6, rezultirala jestereoselektivnom    inhibicijom    metabolizma    karvedilola    sa 77%-tnim povećanjem prosječne AUC R(+) enantiomera. Međutim, nisu zabilježene razlike u neželjenim događajima, krvnom pritisku ili srčanom ritmu, između tretiranih  grupa pacijenata.

Farmakodinamičke interakcije

Inzulin ili oralni hipoglikemici: lijekovi s beta blokirajućim svojstvima mogu pojačati učinak inzulina i oralnih hipoglikemika na snižavanje šecera u krvi. Znaci hipoglikemije mogu biti maskirani ili prigušeni (posebno tahikardija). Zbog toga se u pacijenata koji primaju  inzulin ili oralne hipoglikemike preporučuje redovna kontrola glukoze u krvi.

Lijekovi koji smanjuju količinu kateholamina: pacijente koji istovremeno primaju beta blokatore i lijekove koji mogu smanjiti količinu kateholamina (npr. rezerpin i inhibitori monoaminooksidaze), treba pažljivo nadzirati na pojavu znakova hipotenzije i/ili teške bradikardije.

Verapamil, diltiazem ili drugi antiaritmici: ovi lijekovi u kombinaciji s karvedilolom mogu povećati rizik od poremećaja AV provodljivosti (vidjeti dio 4.4.).

Istovremena primjena klonidina i lijekova s beta blokairajućim svojstvima, može potencirati efekte na sniženje krvnog pritiska i usporavanje rada srca. Kada se ovakvo istovremeno liječenje treba obustaviti, prvo treba prestati s primjenom beta blokatora. Liječenje s klonidinom se može prekinuti nekoliko dana kasnije, postepenim smanjivanjem doze.

Blokatori kalcijevih kanala (vidjeti dio 4.4.): izolirani slučajevi poremećaja provodljivosti (rijetko s hemodinamičkim kompromisom), uočeni su pri istovremenoj primjeni karvedilola i diltiazema. Kao i s drugim beta blokatorima, ukoliko se karvedilol primjenjuje oralno s blokatorima kalcijevih kanala tipa verapamila ili diltiazema, preporučuje se pratiti EKG i krvni pritisak. Navedene lijekove pri istovremenoj primjeni, ne bi trebalo aplicirati intravenski.

Antihipertenzivi: kao i drugi lijekovi s beta blokirajućom aktivnosti, karvedilol može potencirati učinak drugih istovremeno primijenjenih lijekova s antihipertenzivnim djelovanjem (npr. antagonista alfa1 receptora), ili lijekova koji imaju hipotenziju u svom profilu neželjenih efekata.

Anestetici: tokom opće anestezije treba biti posebno oprezan zbog sinergističkih negativnih inotropnih i hipotenzivnih efekata karvedilola i anestetika.

NSAIL: istovremena primjena nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL) i beta blokatora, može dovesti do povećanja krvnog pritiska i do smanjene kontrole krvnog pritiska.

Bronhodilatatori-beta agonisti: Nekardioselektivni beta blokatori ometaju bronhodilatorne efekte bronhodilatatora-beta agonista.

4.6.  Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnog kliničkog iskustva s karvedilolom u trudnica.

Studije na životinjama su nedostatne s obzirom na efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Karvedilol ne treba primjenjivati tokom trudnoće, izuzev u slučaju kada moguća dobrobit prevladava potencijalni rizik.

Beta blokatori smanjuju perfuziju placente, što može dovesti do intrauterine smrti fetusa, pobačaja i prijevremenog porođaja. Pored toga, može doći do javljanja neželjenih efekata u fetusa i novorođenčeta (posebno hipoglikemija i bradikardija). U novorođenčeta tokom postnatalnog perioda, moguć je povećan rizik od srčanih i plućnih komplikacija. Studije na životinjama nisu pružile značajan dokaz u prilog teratogenosti karvedilola (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Animalne studije su pokazale da se karvedilol ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko ispitivanih životinja. Nije poznato da li se karvedilol izlučuje u humano majčino mlijeko. Zbog toga, tokom primjene karvedilola ne preporučuje se dojenje.

4.7.  Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja učinaka karvedilola na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama.

Kao i s drugim lijekovima koji dovode do promjena u krvnom pritisku, pacijente koji primjenjuju karvedilol treba upozoriti da ne upravljaju vozilima ili rade na  mašinama, ukoliko osjete vrtoglavicu ili srodne simptome. Ovo se posebno odnosi na početak ili promjenu terapije, te primjenu lijeka uz alkohol.

4.8.  Neželjena dejstva

Sažetak sigurnosnog profila

Učestalost neželjenih reakcija ne ovisi o dozi karvedilola, s izuzetkom vrtoglavice, poremećaja vida i bradikardije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Rizik javljanja većine neželjenih reakcija u povezanosti s karvedilolom sličan je u svim indikacijama. Izuzeci su navedeni u pododjeljku (c).

Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi:

• Vrlo česte ≥ 1/10
• Česte ≥ 1/100 i < 1/10
• Manje česte ≥ 1/1000 i < 1/100
• Rijetke ≥ 1/10000 i < 1/1000
• Vrlo rijetke < 1/10000

Infekcije i infestacije

Česte: bronhitis, pneumonija, infekcija gornjeg respiratornog trakta, infekcija mokraćnih puteva.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Česte: anemija.

Rijetke: trombocitopenija. Vrlo rijetke: leukopenija.

Poremećaji imunološkog sistema

Vrlo rijetke: preosjetljivost (alergijska reakcija).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Česte: povećanje tjelesne težine, hiperholesterolemija, poremećaj kontrole glukoze u krvi (hiperglikemija, hipoglikemija) u pacijenata s već postojećim dijabetesom.

Psihijatrijski poremećaji

Česte: depresija, depresivno raspoloženje. Manje česte: poremećaji spavanja.

Poremećaji nervnog sistema

Vrlo česte: vrtoglavica, glavobolja.

Manje česte: presinkopa, sinkopa, parestezija.

Poremećaji oka

Česte: poremećaj vida, smanjeno stvaranje suza (suho oko), iritacija oka.

Srčani poremećaji

Vrlo česte: srčano zatajenje.

Česte: bradikardija, edem (uključujući i generalizirani, periferni, ovisni i genitalni edem, te edem nogu), hipervolemija, nakupljanje tečnosti.

Manje česte: atrioventrikularni blok, angina pektoris.

Vaskularni poremećaji

Vrlo česte: hipotenzija.

Česte: ortostatska hipotenzija, smetnje periferne cirkulacije (hladni ekstremiteti, periferna vaskularna bolest, egzacerbacija intermitentne klaudikacije i Raynaudovog fenomena).

Respiratorni, torokalni i medijastinalni poremećaji

Česte: dispneja, edem pluća, astma u predisponiranih pacijenata. Rijetke: nazalna kongestija, simptomi slični gripi.

Gastrointestinalni poremećaji

Česte: mučnina, proljev, povraćanje, dispepsija, abdominalna bol. Manje česte: konstipacija.

Rijetke: suha usta.

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo rijetke: porast vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i gama–glutamiltransferaze (GGT).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje česte: kožne reakcije (npr. alergijski egzantem, dermatitis, urtikarija, pruritus, kožne lezije nalik na psorijazu i lichen planus), alopecija.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Česte: bol u ekstremitetima.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema

Česte: bubrežno zatajenje i abnormalnosti bubrežne funkcije u pacijenata s difuznom vaskularnom bolesti i/ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom, poremećaji mokrenja. Vrlo rijetke: mokraćna inkontinencija u žena.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Manje česte: erektilna disfunkcija.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo česte: astenija (umor). Česte: bol.

Opis selektiranih neželjenih reakcija

Vrtoglavica, sinkopa, glavobolja i astenija uglavnom su blage, a veća je vjerojatnoća da će se ispoljiti na početku liječenja.

U pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca, prilikom povećavanja doze karvedilola, može doći do pogoršanja srčanog zatajenja i retencije tečnosti (vidjeti dio 4.4.).

Srčano zatajenje je često zabilježeni neželjeni događaj, kako u pacijenata koji su primali placebo, tako i u onih koji su primali karvedilol (14,5%, odnosno 15,4%, u pacijenata s disfunkcijom lijeve komore nakon akutnog infarkta miokarda).

Uz liječenje s karvedilolom, uočeno je reverzibilno pogoršanje funkcije bubrega u  pacijenata s hroničnim zatajenjem srca koji imaju niski krvni pritisak, ishemijsku bolest srca i difuznu vaskularnu bolest, i/ili već postojeću bubrežnu insuficijenciju (vidjeti dio 4.4.).

Kao klasa lijekova, blokatori beta adrenergičkih receptora mogu latentni dijabetes učiniti manifestnim, manifestni dijabetes pogoršati, te inhibirati regulaciju glukoze u krvi.

Karvedilol može u žena dovesti do mokraćne inkontinencije, koja se povlaći po prekidu terapije.

4.9.  Predoziranje

Simptomi i znaci

U slučaju predoziranja može doći do teške hipotenzije, bradikardije, zatajenja srca, kardiogenog šoka i srčanog aresta. Mogu također nastati respiratorni problemi, bronhospazam, povraćanje, poremećaj svijesti i generalizirani napadi konvulzija.

Terapija

Gastrična lavaža ili inducirana emeza mogu biti korisni u prvih nekoliko sati nakon ingestije.

Uz opću suportivnu terapiju, vitalni parametri moraju se pratiti i korigovati (po potrebi u odjelima intenzivne njege).

Pacijente treba staviti u ležeći položaj. Ako je prisutna bradikardija, može se primijeniti atropin (iv. 0,5 mg do 2 mg) i/ili glukagon (iv. 1 do 10 mg), nakon čega po potrebi slijedi polagana infuzija u dozi od 2 do 5 mg/sat. Za podržanje ventrikularne funkcije,  preporučuje se intravenska primjena glukagona ili simpatomimetika (dobutamin, izoprenalin). Ako je potreban pozitivan inotropni efekat, treba razmotriti primjenu inhibitora fosfodiesteraze (PDE). Može biti potrebno liječenje s elektrostimulatorom srca. U slučaju ekcesivne hipotenzije, mogu se primjenjivati intravenske tečnosti. Ukoliko periferna vazodilatacija dominira profilom intoksikacije, treba primijeniti noradrenalin (iv. 5 do 10 mikrograma), uz kontinuirano praćenje cirkulacije, a u skladu s vrijednostima krvnog pritiska isto može biti ponovljeno ili se aplicira infuzija (5 mikrograma u minuti) i titrira prema krvnom pritisku.

U slučaju bradikardije rezistentne na terapiju, treba započeti liječenje s elektrostimulatorom srca.

Kod bronhospazma treba primijeniti beta simpatomimetike (u obliku aerosola ili intravenski), ili se može primijeniti aminofilin intravenski u obliku spore injekcije ili infuzije. U slučaju napada konvulzija, preporučuje se spora intravenska injekcija diazepama ili klonazepama.

U slučajevima teškog predoziranja sa simptomima šoka, opisanu suportivnu terapiju treba nastaviti dovoljno dugo, tj. dok se pacijent ne stabilizira, obzirom da se može očekivati produženo poluvrijeme eliminacije i preraspodjela karvedilola iz dubljih struktura.

5.  Farmakološke karakteristike

5.1. Farmakodinamičke karakteristike

Prema ATC klasifikaciji, karvedilol pripada grupi lijekova: C-Kardiovaskularni sistem; C07AG-Blokatori alfa i beta adrenergičkih receptora. Prateći ATC kod karvedilola je C07AG02.

Karvedilol je vazodilatacijski, neselektivni beta blokator. Vazodilatacija se uglavnom odvija posredstvom antagonizma alfa1-receptora.

Karvedilol umanjuje periferni vaskularni otpor putem vazodilatacije, a suprimira renin- angiotenzin-aldosteron sistem putem beta blokade. Aktivnost renina u plazmi je smanjena, a retencije tečnosti je rijetka.

Karvedilol nema intrinzičku simpatomimetičku aktivnost, a slično propranololu, posjeduje svojstva stabiliziranja membrane.

Kliničke studije su pokazale da ravnoteža između vazodilatacije i beta blokade, koja se postiže primjenom karvedilola, rezultira sljedećim efektima:

U hipertenzivnih pacijenata, smanjenje krvnog pritiska nije povezano s istovremenim povećanjem ukupnog perifernog otpora, što je uočeno kod čistih beta Frekvencija srca je neznatno smanjena. Protok krvi kroz bubrege i bubrežna funkcija su očuvani. Očuvan je i protok krvi kroz ekstremitete, pa se hladni ekstremiteti (česta pojava uz lijekove koji imaju beta blokirajuću aktivnost) rijetko nalaze.

U pacijenata s disfunkcijom lijeve komore ili s hroničnim zatajenjem srca, karvedilol je pokazao povoljne efekte na hemodinamiku, te je uzrokovao poboljšanja u odnosu na ejekcijsku frakciju i dimenzije lijeve

5.2.  Farmakokinetičke karakteristike

Karvedilol je supstrat intestinalnog efluksnog transportera P-glikoproteina, koji ima važnu ulogu u bioraspoloživosti određenih lijekova. Apsolutna bioraspoloživost karvedilola u ljudi je oko  25%. Vršni  serumski  nivoi postižu  se otprilike 1  sat nakon oralne primjene    lijeka.

Postoji linearan odnos doze i serumske koncentracije. Hrana ne utiče na bioraspoloživost, niti na maksimalnu koncentraciju u serumu, iako je vrijeme potrebno za postizanje maksimalne serumske koncentracije odgođeno. Karvedilol je izrazito lipofilan, otprilike 98% do 99% lijeka je vezano za proteine plazme. Volumen distribucije iznosi otprilike 2 l/kg i povećan je kod pacijenata s cirozom jetre.

Karvedilol se intenzivno metabolizira u jetri, putem oksidacije i konjugacuje, do različitih metabolita koji se prvenstveno izlučuju putem žuči. Nakon oralne primjene, efekt prvog prolaska iznosi otprilike 60% do 75%. Enterohepatalna cirkulacija matične supstance ustanovljena je u životinja.

Oksidativni metabolizam karvedilola je stereoselektivan. R-enantiomer se pretežno metabolizira putem CYP2D6 i CYP1A2, dok se S-enantiomer uglavnom metabolizira putem CYP2C9 i u manjoj mjeri putem CYP2D6. Drugi izoenzimi CYP450 koji učestvuju u metabolizmu karvedilola uključuju CYP3A4, CYP2E1 i CYP2C19. Maksimalne plazmatske koncentracije R-karvedilola su otprilike 2 puta veće od koncentracija S-karvedilola.

R-enantiomer se uglavnom metabolizira putem hidroksilacije.

U pacijenata koji su spori metabolizatori izoenzima CYP2D6, može se javiti povećana koncentracija karvedilola u plazmi, pretežno R-enantiomera, dovodeći do povećanja alfa blokirajuće aktivnosti.

Prosječno poluvrijeme eliminacije karvedilola kreće se od 6 do 10 sati. Plazmatski klirens iznosi otprilike 590 ml/min. Eliminacija je uglavnom bilijarna. Primarni put izlučivanja odvija se fecesom. Manji dio se eliminira putem bubrega, u obliku različitih metabolita.

Posebne grupe pacijenata

Starije osobe: u hipertenzivnih pacijenata, dob nema statistički značajan efekat na farmakokinetiku karvedilola.

Jetreno zatajenje: u studiji s pacijenataima oboljelim od ciroze jetre, bioraspoloživost karvedilola bila je četiri puta veća, a vršni plazmatski nivo bio je pet puta veći nego u zdravih subjekata.

Bubrežno oštećenje: s obzirom da se karvedilol iz tijela izlučuje primarno fecesom, mala je mogućnost veće akumulacije u pacijenata s bubrežnim oštećenjem.

Zatajenje srca: u studiji u kojoj je učestvovala 24 Japanca sa srčanim zatajenjem, klirens R- i S-karvedilola bio je značajno manji od klirensa prethodno nađenog u zdravih dobrovoljaca. Ovi rezultati sugerišu da je farmakokinetika R- i S-karvedilola značajno izmjenjena zatajenjem srca, u Japanskih pacijenata.

5.3.  Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Na temelju animalnih studija, nema dokaza da karvedilol ima bilo kakva teratogena djelovanja. Embriotoksičnost je uočena samo nakon primjene velikih doza u zečeva. Relevantnost ovih nalaza za ljude nije određena. Pored toga, ispitivanja na životinjama ukazuju da karvedilol prolazi placentarnu barijeru, pa na umu treba imati moguće posljedice alfa i beta blokade na human fetus i novorođenče (vidjeti dio 4.6.).

6.  Farmaceutski podaci

Spisak pomoćnih supstanci

• Laktoza
• Saharoza
• Povidon K25
• Krospovidon
• Silicij dioksid koloidni
• Magnezij stearat
• Željezo oksid žuti (E172)

 Inkompatibilnosti

Podaci o inkompatibilnosti nisu poznati.

Rok trajanja

36 mjeseci.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Vrsta i sadržaj unutrašnjeg pakovanja kontejnera

PVC/Al blister s 14 tableta (2 blistera u kutiji). 

Lijek se izdaje na ljekarski recept.

• simtomatsko kongestivno zatajenje srca
• terapija hipertenzije